O papa Zeferino exerceu um dos pontificados mais longos da Igreja de Cristo, de 199 a 217. E os únicos dados de sua vida registrados declaram que, depois do papa Vitor, de origem africana, clero e povo elegeram para a cátedra de Pedro um romano, Zeferino, filho de um certo Abôndio.

Zeferino foi o 14º papa a substituir são Pedro. Enfrentou um período difícil e tumultuado, com perseguições para os cristãos e de heresias entre eles próprios, que abalavam a Igreja mais do que os próprios martírios. As heresias residiam no desejo de alguns em elaborar só com dados filosóficos o nascimento, a vida e a morte de Jesus Cristo. A confusão era generalizada, uns negavam a divindade de Jesus Cristo, outros se apresentavam como a própria revelação do Espírito Santo, profetizando e pregando o fim do mundo.

Mas o papa Zeferino, que não era teólogo, foi muito sensato e, amparado pelo poder do Espírito Santo, livrou-se dos hereges. Para isso, uniu-se aos grandes sábios da época, como santo Irineu, Hipólito e Tertuliano, dando um fim ao tumulto e livrando os cristãos da mentira e dos rigorismos.

O papa Zeferino era dotado de inspiração e visão especial. Seu grande mérito foi ter valorizado a capacidade de Calisto, um pagão convertido e membro do clero romano, que depois foi seu sucessor. Ele determinou que Calisto organizasse cemitérios cristãos separados daqueles dos pagãos. Isso porque os cristãos não aceitavam cremar seus corpos e também queriam estar livres para tributarem o culto aos mártires.

O papa Zeferino conseguiu que as nobres famílias cristãs, possuidoras de tumbas amplas e profundas, transferissem-nas para a Igreja. Assim, Calisto começou a fazer galerias subterrâneas ligando umas às outras e, nas laterais, foi abrindo túmulos para os cristãos e para os mártires. Todo esse complexo deu origem às catacumbas, mais tarde chamadas de catacumbas de Calisto.

Esse foi o longo pontificado de Zeferino, encerrado pela intensificação às perseguições e pela proibição das atividades da Igreja, impostas pelo imperador Sétimo Severo.

O papa são Zeferino foi martirizado junto com o bispo santo Irineu, em 217, e foi sepultado numa capela nas catacumbas que ele mandou construir em Roma, Itália.