Simplício nasceu na cidade italiana de Tivoli, e seu pai se chamava Castino. Os dados conhecidos a seu respeito remontam à queda do Império Romano, época muito difícil da história da humanidade, durante a qual exerceu a direção da Igreja. Ao contrário do que se podia esperar, teve um dos pontificados mais longos do seu tempo, totalizando 15 anos (de 468 a 483).

Nessa época, Roma, depois de resistir às invasões de godos, visigodos, hunos, vândalos e outros povos bárbaros, acabou sucumbindo aos hérulos, chefiados pelo rei Odoacro, que era adepto do arianismo e depôs o imperador Rômulo Augusto. A partir daí, conquistadores de todos os tipos se instalaram na região, depredando, destruindo e repartindo as propriedades daquele império que era tido como o centro do mundo. Roma, que era sua capital, sobreviveu, mas a única autoridade moral que ficou ao lado do povo, acolhendo-o, socorrendo-o, escondendo-o e ajudando-o a enfrentar o terror, foi papa Simplício.

Simplício fazia parte do clero romano e foi eleito para suceder o papa Hilário. Tinha larga experiência no serviço pastoral e social da Igreja e uma vantagem: ter convivido com o papa Leão Magno, depois proclamado santo e doutor da Igreja, que deteve a invasão de Átila, o rei dos bárbaros hunos. Ao papa Simplício nunca faltou coragem, fé e energia, virtudes fundamentais para o exercício da função. Ele soube manter vivamente ativas as grandes basílicas de São Pedro, São Paulo Fora dos Muros e São Lourenço, que a partir do seu pontificado passaram a acolher os católicos em peregrinação aos túmulos dos Santos Apóstolos. Depois, construiu e fundou muitas igrejas novas, sendo as mais famosas aquelas dedicadas a Santo Estevão Rotondo e a Santa Bibiana. Além disso, trabalhou para a expansão das dioceses e reafirmou o respeito à genuína fé em Cristo e à Igreja de Roma.

Os escritos antigos registram suas várias cartas a bispos, orientando-os sobre a melhor forma de enfrentar o nestorianismo e o monofisitismo, duas heresias orientais que na época ameaçavam a integridade da doutrina católica e vinham se espalhando por todo o mundo cristão. No entanto, apesar dessa e de outras dificuldades, papa Simplício se manteve ativo ao lado do povo, ensinando, pregando e dando exemplo de evangelização, e mostrou respeito a todo tipo de expressão da arte. Foi ele, inclusive, quem ordenou que colocassem a salvo da destruição dos bárbaros os mosaicos considerados pagãos da Igreja de Santo André.

Em 10 de março de 483, morreu amado pelo povo e respeitado até pelos reis hereges, e suas relíquias são veneradas na sua cidade natal, Tivoli, na Itália. A sua comemoração litúrgica ocorre no dia 2 de março.

Foi assim que Roma, graças à atuação do papa Simplício, apesar de assolada por hereges de todas as crenças e origens, deixou de ser a Roma dos césares, passando a ser a Roma dos papas e da Santa Sé.